Desmitiem gadu garumā lielas cilvēka DNS daļas tika uzskatītas par “atkritumiem” un uzskatītas par bezjēdzīgām.
Jaunā pētījumā, kas publicēts žurnālā Cell Genomics, Zviedrijas Lundas Universitātes pētnieki parāda, ka atkārtojošā cilvēka genoma daļa spēlē aktīvu lomu smadzeņu agrīnās attīstības posmā un var būt nozīmīga arī smadzeņu slimību izpratnei.
DNS nes pilnīgu instrukciju kopumu, kas organismam nepieciešams attīstībai un izdzīvošanai, bet tikai apmēram 1,5 % no tā sastāv no proteīnus kodējošiem gēniem, kas nosaka tādas pazīmes kā acu krāsa, augums un matu tips. Pārējie 98,5 %, kas agrāk tika uzskatīti par “lieko DNS”, tagad arvien vairāk tiek atzīti par svarīgu mūsu genoma daļu, kas kontrolē, kad un kur gēni tiek aktivizēti, ietekmējot attīstību, šūnu procesus un pat cilvēka evolūciju.
Lundas Universitātē pētnieki ir pētījuši šo nepamanīto genoma daļu. Viņu jaunākais pētījums parāda, kā specifiskas sekvences nekodējošajā genomā palīdz veidot attīstīties cilvēka smadzenēm.
„Mana laboratorijas pamatjautājums ir: kā cilvēka smadzenes kļuva par cilvēka smadzenēm?” saka Johans Jakobssons, Eksperimentālās medicīnas zinātnes katedras profesors un Molekulārās neiroģenētikas laboratorijas vadītājs. “Mēs vēlamies uzzināt, kuras genoma daļas veicina cilvēkam raksturīgās funkcijas un kā tas saistīts ar smadzeņu traucējumiem.”
Atkārtojošā DNS aktīvi darbojas cilvēka smadzenēs
Jaunajā pētījumā Jakobsson un viņa komanda kopā ar kolēģiem no Kopenhāgenas Universitātes, Kembridžas Universitātes un Ņujorkas Universitātes pētīja atkārtojošās DNS sekvences, ko sauc par transponējamiem elementiem. Šīs sekvences, ko dažkārt dēvē par “lēkājošajiem gēniem”, var pārvietoties genomā, tādēļ to izpēte ir sarežģīta.
Izmantojot inducētās pluripotentās cilmes šūnas un smadzeņu organoīdus — laboratorijā audzētas cilvēka smadzeņu miniaturizētas, vienkāršotas versijas — pētnieki izpētīja vienu konkrētu transponējamo elementu grupu, kas pazīstama kā LINE-1 (L1) transpozoni. Apvienojot CRISPR gēnu rediģēšanas tehnoloģiju ar modernām sekvencēšanas metodēm, viņi spēja izslēgt šīs sekvences un novērot to ietekmi.
„Iepriekš mēs pieņēmām, ka šī genoma daļa ir izslēgta un vienkārši klusi atrodas fonā,” saka Jakobsson. “Izrādās, ka tas ir nepareizs uzskats. Šie elementi nav klusi; tie ir aktīvi cilvēka cilmes šūnās un, šķiet, spēlē svarīgu lomu smadzeņu agrīnā attīstībā. Un mēs atklājām, ka, bloķējot tos, rodas reālas sekas.”
Lēkājošie gēni ietekmē smadzeņu attīstību
Kad L1 transpozoni tika izslēgti, komanda novēroja traucējumus gēnu aktivitātē un patoloģisku smadzeņu organoīdu augšanu.
“No evolucijas perspektīvas tas varētu palīdzēt izskaidrot, kā cilvēka smadzenes attīstījās atšķirīgi no citu primātu smadzenēm,” norāda Jakobsson. “Bet no slimību perspektīvas tas arī liecina, ka šie elementi ir daļa no šūnu mehānisma un, iespējams, saistīti ar traucējumiem. Ja mēs vēlamies pilnībā izprast neiroattīstības traucējumus vai neiropsihiatriskos stāvokļus, mums ir jāpēta šī genoma daļa.”
Tā kā daudzi no gēniem, uz kuriem ietekmē L1 transpozoni, ir saistīti ar smadzeņu traucējumiem, komandas darbs paver jaunas iespējas turpmākai pētniecībai.
Kā nekodējošais genoms ietekmē smadzeņu slimības?
Lundas komanda turpina šo darbu, izmantojot ASAP (Aligning Science Across Parkinson’s) sadarbības pētniecības tīklu, sadarbojoties ar starptautiskiem partneriem, lai izpētītu, kā transponējami elementi ietekmē smadzeņu slimības, izmantojot gan no pacientiem iegūtas šūnas, gan ziedotos smadzeņu audu paraugus.
“Šis pētījums norāda uz to, ka šie elementi nav tikai evolūcijas paliekas, bet ir svarīgi smadzenēs aktīvo gēnu regulēšanai,” secina Jakobsson. “Mūsu nākamais solis ir pētīt pacientu paraugus, kas iegūti no bērniem ar neiroattīstības traucējumiem un pieaugušajiem ar vecuma izraisītām slimībām, piemēram, Parkinsona slimību.
Mērķis ir saprast, kā šīs slēptās mūsu genoma daļas ietekmē slimības un, galu galā, kā mēs varētu izmantot šīs zināšanas, lai uzlabotu ārstēšanu.”
